Modéliser l'érythropoïèse à l'aide d'équations différentielles à retard
Crauste et al.
Qu'est ce que l'érythropoïèse ?
Érythropoïèse : processus de formation des érythrocytes (aussi appelés globules rouges ou hématies).
Renouvellement journalier : 1% de la quantité totale
Production de 200 milliards d'érythrocytes par jour
Compense hémolyse physiologique
Homéostasie
Globules rouges hémoglobine
Lieux de l'érythropoïèse
Manuel d'anatomie descriptive du corps humain (1825)
sternum, les os illiaques, tête du fémur
L'érythropoïèse parmi l'hématopoïèse
Cell Research, 2011
MEP: megakaryocyte–erythrocyte progenitor
Stades de différentiation lors de l'érythropoïèse
BFU-E : Burst Forming Unit Erythroid
CFU-E : Colony Forming Unit Erythroid
proérythroblaste -> réticulocytes en 5-7 jours
réticulocytes -> globules rouges, 1 à 2 jours
BFU-E et CFU-E : capables d'expansion, progéniteurs en amont : uniquement division avec différenciation
Régulation de l'érythropoïèse
Érythropoïétine (EPO) , facteur de croissance anti-apoptotique et prolifératif (pour certains progéniteurs seulement)
Régulation de l'érythropoïèse
Érythropoïétine (EPO) , facteur de croissance anti-apoptotique et prolifératif (pour certains progéniteurs seulement)
Anémie : Diminution de l'hémoglobine circulante en dessous de la valeur normale.
En cas d'anémie, érythropoïèse de stress . Augmentation de la production d'érythrocytes.
Érythropoïèse de stress (1)
Érythropoïèse basale (moelle osseuse) peu modifiée, réponse principalement dans la rate
Augmentation très importante de la concentration d'Epo
Glucocorticoïdes , facteurs de croissance des progéniteurs en cas d'érythropoïèse de stress
Implication de Kit/Stem Cell Factor (SCF) et de l'hypoxie
Anémie -> concentration d'Epo multipliée par 10 000
sensibilité accrue HSC + BFU-e/-CFU-e
Glucocorticoïdes : Inhibe différentiation et augmente auto-renouvellement CFU-E in vitro
Érythropoïèse de stress (2)
stress BFU-e, prolif + rapide que moelle osseusse (5 au lieu de 7 jours)
a besoin seulement d'Epo, pas de burst-promoting signal
Présentation des auteurs
Fabien Crauste
Laurent Pujo-Menjouet
Olivier Gandrillon
Fabien Crauste : Biomathématiques. Modèles de production des cellules du sang (hématopoïèse, érythropoïèse, leucopoïèse)
Modélisation de la réponse immunitaire (infection grippale, vaccins)
Laurent Pujo-Menjouet : Biomaths, beaucoup sur le prion, également modèles dynamiques pop cell, hématopoïèse et érythropoïèse.
Olivier Gandrillon, biologiste. Thème de recherche : Modélisation de population cellulaires, stochasticité d'expression des gènes. A travaillé sur
l'auto-renouvellement progéniteurs érythropoïèse.
Publié dans Journal of Theoretical Biology
Fondé en 1961, Travaux théoriques + réponse à des question biologiques
Un de ses rédacteur en chef : Lewis Wolpert
Couvre à peu près tous les champs disciplinaires en biologie : écologie, physio, bio cell,...
Hématocrite suite à une anémie
Hématocrite : pourcentage du volume occupé par les globules rouges par rapport au volume total de sang.
Un modèle compartimenté de l'érythropoïèse
Sous forme d'équations :
$$\frac{\partial{p(t, a)}}{\partial{t}} + \frac{\partial{p(t, a)}}{\partial{a}} = - \beta p(t, a) - \sigma p(t, a)$$
$$\frac{\partial{p_{sr}(t, a)}}{\partial{t}} + \frac{\partial{p_{sr}(t, a)}}{\partial{a}} = - \beta p_{sr}(t, a)$$
$$\frac{\partial{e(t, a)}}{\partial{t}} + \frac{\partial{e(t, a)}}{\partial{a}} = - \gamma e(t, a)$$
avec comme conditions aux limites :
$$p(t, 0) = K + 2 p_{sr}(t, \tau_c)$$
$$p_{sr}(t, 0) = \int_{0}^{\tau_p} \sigma p(t, a) da$$
$$e(t, 0) = A p(t, \tau_p)$$
Concentration d'Epo et Glucocorticoïdes pas directement modélisés
Paramètres évalués manuellement, pas d'optimisation des paramètres
Densités totales d'érythrocytes et de progéniteurs
On définit respectivement \(E(t)\), \(P(t)\) et \(P_{sr}(t)\) comme les densités totales d'érythrocytes, de progéniteurs et de progéniteurs pouvant s'autorenouveller.
$$E(t) = \int_{0}^{+\infty} e(t, a) da$$
$$P(t) = \int_{0}^{\tau_p} p(t, a) da$$
$$P_{sr}(t) = \int_{0}^{\tau_c} p_{sr}(t, a) da$$
Rétrocontrôles positif et négatif
Une augmentation de la densité des érythrocytes stimule l'apoptose des progéniteurs et inhibe leur l'auto-renouvellement.
$$\beta = \beta(E(t))$$ (taux d'apoptose des progéniteurs)
$$\sigma = \sigma(E(t))$$ (taux de prolifération des progéniteurs)
Réduction à un système d'équations différentielles à retard (1)
$$\frac{dP}{dt}(t) = -[\beta(E(t)) + \sigma(E(t))] P(t)\\
+ K + 2 \sigma(E(t - \tau_c)) P(t - \tau_c) \times \mathrm{exp}(\int_{t - \tau_c}^t \beta(E(s)) ds)\\
-[K + 2 \sigma(E(t - \tau_p - \tau_c)) P(t - \tau_p - \tau_c)\\
\times \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p - \tau_c}^{t - \tau_p} \beta(E(s)) ds)]\\
\times \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p}^{t} (\beta(E(s)) + \sigma(E(s)) ds))$$
Réduction à un système d'équations différentielles à retard (2)
$$\frac{dE}{dt}(t) = - \gamma E(t)\\
+ A \ \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p}^t (\beta(E(s)) + \sigma(E(s))) ds)\\
\times [K + 2 \sigma(E(t - \tau_p - \tau_c)) P(t - \tau_p - \tau_c)\\
\times \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p - \tau_c}^{t - \tau_p} \beta(E(s)) ds)]$$
Modélisation de l'anémie
Équations différentielles à retard : conditions initiales nécessaires entre $\tau_{p}$ et $0$.
Diminution linéaire de la densité d'érythrocytes entre $\tau_{in}$ et $0$. Conditions initiales :
$H_0(t) = H^*\ $ avec $\ t \in [-\tau_p, -\tau_{in}]$
et :
$H_0(t) = \frac{H^* - H_{min}}{\tau_{in}^*}t + H_{min}\ $ pour $\ t \in [-\tau_{in}, 0]$
2 cas : avec ou sans auto-renouvellement, pour comparer
Déduction du nombre d'érythrocyte à partir de l'hématocrite
Simulations sans auto-renouvellement des progéniteurs
$$\beta(E) = \beta_{\infty} \frac{E(t)^n}{E(t)^n + \bar{\beta}^n}$$
cinétique de Michaelis-Menten
A. 2 conditions, avec une demi-vie beta de 10^7 et 10^8 (valeur réaliste)
10^7: remontée lente. 10^8: Pas d'oscillations, pic pas assez haut.
B. E* = 1.03 10^7 cellules.g^-1, hors intervalle biologique souris : 10^8 - 3.10^8
Simulations avec auto-renouvellement des progéniteurs
$$\beta(E) = \beta_{\infty} \frac{E(t)^n}{E(t)^n + \bar{\beta}^n}$$
$$\sigma(E) = \sigma_{0} \frac{\bar{\sigma}^m}{\bar{\sigma}^m + E(t)^m}$$
Points forts du modèle
Nombre de paramètres raisonnable (11)
Rétrocontrôles du nombre d'érythrocytes sur le nombre de progéniteurs
Bonne adéquation simulations/expériences
Limites du modèle
Érythropoïèse basale/de stress ?
Pas de modélisation explicite de la différenciation cellulaire
Pas d'informations supplémentaires sur les mécanismes mis en jeux
Vers un modèle multi-échelle
Conclusion
Auto-renouvellement des progéniteurs essentiel dans le modèle
Modèle simple de l'érythropoïèse, contrôle des valeurs de paramètres
Démarche de modélisation des auteurs